Новый Е-Класс за всё время его разработки и до нынешнего момента прошёл свыше 150 высокоскоростных краш-тестов. Принцип зоны деформации, который изобрёл Бела Барени – инженер марки Mercedes-Benz и первопроходец в области автомобильной безопасности – постоянно совершенствовался и совершенствуется его современными коллегами из Зиндельфингена. Передняя зона деформации автомобиля Е-Класса состоит из четырёх независимых друг от друга уровней и поэтому работает ещё эффективнее, чем прежде. А интенсивное использование высокопрочных стальных сплавов, со своей стороны, способствует тому, что кузов выдерживает высокие нагрузки при столкновениях. Примерно на 72% конструкция кузова состоит из современных высокотехнологичных сортов стали, что является новым рекордом в производстве легковых автомобилей.

Седан нового Е-Класса, имея в составе своей стандартной комплектации семь надувных подушек безопасности, преднатяжители ремней безопасности с ограничителями усилия натяжения, активные подголовники и крепления для установки детских сидений стандарта ISOFIX, стал ещё более защищённым и безопасным, чем его предшествующая версия. Ещё одна новинка – "активный" капот, ставший очередным доказательством искренней, активной и многолетней заботы специалистов Mercedes-Benz о безопасности пешеходов. Эта инновация тоже является частью серийного оснащения автомобилей нового Е-Класса. При аварии система пружин в течение миллисекунд приподнимает заднюю часть капота на высоту в 50 мм, увеличивая тем самым зону деформации. Благодаря своему интеллектуальному техническому исполнению, "активный" капот после срабатывания может быть легко возвращён в исходное положение силами самого водителя, т. е. отпадает необходимость в посещении автосервиса.

Также на серийной основе новый Mercedes-Benz Е-Класса получает уникальную систему превентивной безопасности PRE-SAFE^Ò. В аварийно-опасных ситуациях она срабатывает "инстинктивно", активизируя ряд превентивных мер по защите водителя и пассажиров, чтобы защитный потенциал ремней и подушек безопасности был использован на все сто процентов.