Уже свыше 50 лет седаны Е-Класса и их предшественники задавали и задают тон в области безопасности. Новейший седан продолжает эту славную традицию, предлагая уникальную комбинацию самых передовых вспомогательных систем и систем безопасности. Их проектная и опытная разработка происходила с учётом реальных ситуаций ДТП. Совокупность этих систем превращает автомобиль E-Класса в бдительного партнёра, который способен "видеть", "чувствовать", в случае опасности "инстинктивно" реагировать и самостоятельно действовать в целях предотвращения аварии либо смягчения её последствий. Благодаря такой концепции безопасности, новый Mercedes-Benz Е-Класс защищает не только своего водителя с пассажирами, но и вносит серьёзный вклад в повышение безопасности других участников дорожного движения.

Это первый в мире автомобиль, фары которого непрерывно приспосабливаются к меняющейся дорожной ситуации и работают автоматически, обеспечивая водителю наилучший обзор проезжей части и не ослепляя других участников движения. Система адаптивного управления головным светом, предлагаемая в качестве опции, с помощью видеокамеры в области ветрового стекла способна распознавать встречные и впереди идущие автомобили и регулировать фары головного освещения таким образом, что создаваемый ими световой конус заканчивается ещё до чужих автомобилей. Дальность ближнего света может быть увеличена со стандартных 65 до 300 м. А если трасса окажется свободной, то система плавным переходом переключится на дальний свет.

Mercedes-Benz предлагает данную систему в составе единого пакета элементов освещения вместе с биксеноновыми фарами, интеллектуальной системой управления наружным освещением Intelligent Light System и дневными ходовыми огнями на светодиодах.

Пакет оборудования для контроля над полосой движения включает в себя известную по автомобилям S-Класса систему контроля "слепых" зон (Blind Spot Assist) и новинку – систему предупреждения водителя о съезде с полосы движения. Когда система замечает, что автомобиль случайно покидает свою полосу движения, то она с помощью кратких, но ощутимых вибраций на рулевом колесе напоминает водителю о необходимости повернуть его, чтобы вернуться на свою полосу движения.

Изображение, получаемое видеокамерой, размещённой в области ветрового стекла, используется также системой предупреждения о скоростных ограничениях, которая умеет на ходу распознавать дорожные знаки со скоростными ограничениями и выводить эту информацию на дисплей, встроенный в спидометр.

Система ночного видения Night View Assist, используемая на автомобилях S-Класса, стала впервые доступна в качестве опции и для седанов новейшего Е-Класса. Специалисты Mercedes-Benz усовершенствовали эту систему, добавив в неё функцию распознавания пешеходов: как только система ночного видения Night View Assist Plus обнаруживает впереди пешехода, то на контрольном дисплее он специально графически выделяется, что существенно повышает эффективность предупреждения.